MULTİPL SKLEROZDA KORTİKOSTEROİDLER

Multipl skleroz (MS) santral sinir sisteminin immun aracılı bir hastalığıdır. Genetik eğilimi olan kişilerde çevresel etmenlerin etkisiyle hastalığın ortaya çıktığı kabul ediliyor. Hastalık genellikle (%80-90) subakut gelişimli ataklar ve düzelmelerle gider (Relapsing remitting multipl skleroz –RRMS). Baştan itibaren sinsi biçimde ilerleyen form (PPMS) da daha az olmak üzere (%10-20) görülür. Hastalığın patolojik karakteristiğinde ak maddenin fokal enflamatuvar demyelinizasyonu ve olasılıkla ikincil aksonal hasar bulunur. Santral ve kortikal gri madde de tutulur. Tanı, dikkatli öykü alma ve nörolojik bakıya dayanır. Paraklinik testlerin de katkısıyla hastalığın zamanda ve mekanda yayılımını göstermeye dayanır. Hastalığı ortadan kaldıran bir tedavi yoktur. Tedavi strateji; atakları tedavi etme, atakları önleme ve engellilik progresyonunu engellemeyi amaçlar. Atakların tedavisinde kortikotropin (Adrenokotrikotropik hormon – ACTH) ya da kortikosteroidler 1950’lerin başlarından beri kullanılmaktadır. Bu tedavinin atağın düzelme hızını artırdığı gösterilmiş olmakla birlikte yeni atakları önleme üzerine etkisi ve uzun süreli engelliği engelleme etkisi tam olarak gösterilmemiştir. Yine de metil-prednizolonun uzun dönem etkisine ilişkin kanıtlar söz konusudur ki; olası immunomodülatör etkisine işaret eder.

 

ATAK TEDAVİSİ

Atak Tanımı:

Relapslar RRMS’in baskın klinik özelliğidir. Ama aynı zamanda sekonder progresif MS’in (SPMS) erken dönemlerinde görülür. Relapsların başlangıcı subakuttur. SSS’nde yeni bir tutulum ya da daha önce ortaya çıkmış olan bir belirti ya da bulgunun yinelemesi şeklinde olabilir ve en az 24 saat sürmelidir. Trigeminal nevralji gibi paroksismal semptomların rekürrent epizodları da atağa işaret edebilir. Beden sıcaklığındaki artışa bağlı olarak ortaya çıkan yalancı atakların da dışlanması gerekir.

 

Etkinlik: 

Kortikotropin ve kortikosteroidler MS ataklarının tedavisinde 60 yıldır kullanılmaktadır. 1950’lerin başlarında MS’te kortikotropin kullanımına ilişkin birçok olgu bildirimi yapılmıştır (6). İlk randomize, plasebo kontrollü çalışma1960’ların başında yapılmıştır: 22 MS hastası 3 hafta boyunca günde 2 kez ve giderek azalan dozlarda 3 hafta boyunca kortikotropin almış, bu hastalar plasebo alan 18 hasta ile karşılaştırılmıştır. Bunu daha geniş bir Amerikan çalışması izlemiştir. 103 MS hastası 2 hafta boyunca haftada 2 gün İM kortikotropin enjeksiyonu almış (azaltılan dozlarla), bu hastlar plasebo alan 94 hastaile karşılaştırılmıştır. Her iki çalışma da relapsın hızlı düzeldiğini ama uzun dönem yarar etisinin olmadığını göstermiştir. Kortikotropinler adrenokortikal hücrelerden,

başta kortizol olmak üzere kortikosteroid sentesini indüklemektedir. Gerek öngörülemeyen kortizol yanıtı gerekse kortikotropinlerin İM enjeksiyon biçiminde uygulanma gereği, oral ya da İV kortikosteroid verilmesini hedefleyen çalışmaların yapılmasına neden olmuştur. Randomize kontrollü 4 çalışmadan üçü İV, biri oral metilprednizolon (MP) yapılmıştır. İlk çalışmada, 15 mg/kg/gün İV MP 15 günde azaltılarak verilmiş ve plasebo alan 10 hasta ile karşılaştırılmıştır. İkinci çalışmada 13 hataya 500 mg İV MP5 gün boyunca verilmiş, plasebo alan 9 hasta ile karşılaştırılmıştır. Üçüncü çalışmada 22 hastaya 5 gün boyunca 1000 mg İV MP verilmiş, plasebo alan 22 hasta ile karşılaştırılmıştır. Dördüncü çalışmada ise 26 hasta 500 mg oral MP’yi 5 gün boyunca almış ardından 10 günlük azaltma periyodu uygulanmıştır. Plasebo alan 25 hasta ile karşılaştırılmıştır. Bu 4 çalışmada aktif tedavi kolunda 74 ve plasebo kolunda 66 olmak üzere toplam 140 hasta yer almştır. Sonuçta MP’nin relapsların düzelme hızını artırdığı, ama düzelme derecesi, sonraki relaps riski ve engellilik üzerine uzun süreli etkiye katkısı olmasdığı bulunmuştur. Tedaviye yanıtın alt grup analizinde; daha şiddetli atağı olan, beyin-omurilik sıvısında (BOS) yüksek myelin basic protein (MBP) konsantrasyonu olan başlangıç MRG’sinde Gd tutulumlu lezyonu olan hastalarda daha iyi bir tedavi yanıtının olduğu saptanmıştır.

Kortikotropin mi Kortikosteroid mi?

Metil prednizolon ile kortikotropinlerin karşılaştırıldığı çalışmalarda, relapsların düzelmesinde anlamlı fark saptanmamış olmakla birlikte MP ile tedavi edilen hastalarda daha hızlı düzelme olduğuna ilişkin kanıtlar vardır. Bu nedenle bir Cochrane derlemesi; kısa süreli yüksek doz IVMP’nin İM kortikotropinlere yeğlenmesini önermektedir. Kimi küçük çalışmalarda MP ile deksametazon (Antienflamatuvar etkisi 5-6 kat fazla olan sentetik kortikosteroidtir) karşılaştırılmıştır. Çalışmalardan birinde oral deksametazon ile oral MP arasında fark saptanmamıştır.

 

Doz ve Verilme Yolu:

IVMP’nin farklı dozlarını karşılaştıran 3 çalışma yapılmıştır. Bir çalışmada (32 hasta), 5 gün 1000 mg IVMP alan hastalarda düzelme 1 gün alanlara göre anlamlı biçimde daha iyi bulunmuştur (23). Bir başka çalışmada (31 hasta); 5 gün 2000 mg İVMP , 500 mg İVMP’ye göre Gd tutan lezyon sayısını anlamlı biçimde daha fazla azaltmıştır. Yine yüksek doz grubunda 30 ve 60. günlerde yeni Gd tutan lezyon sayısı daha az bulunmuştur. Üçüncü çalışma (24 hasta) 1000 mg ve 2000 mg IVMP’yi karşılaştırmış ve yüksek dozun daha etkili olduğu yönünde kanıtlar ortaya koymuştur. İki çalışma oral ve İV MP’yi karşılaştırmıştır. Bir çalışmada (35 hasta), 5 günlük 500 mg oral ve İV MP karşılaştırılmış ve 5. ve 28. günlerde fark olmadığı bulunmuştur. Bir başka çalışmada (80 hasta) 3 haftalık azaltılan oral MP (birer haftalık 48, 24 ve 12 mg) 3 gün 1000 mg İVMP ile karşılaştırılmıştır. 2 yıl böyunca yapılan izlemde ilk 24 haftada fark saptanmamıştır.

 

Kısa Süreli Yüksek Doz MP Sonrası Oral Azaltma

İV pulse MP sonrası oral steroid ile devam tedavisi tartışılmış ama yetersiz veri nedeniyle sonuca ulaşılamamıştır. Plasebo kontrollü bir çalışmada 10 günlük oral MP azaltması, bir başka çalışmada 15 günlük İV MP azaltması kullanılmıştır. Bir retrospektif çalışmada, oral azaltma tedavisi alan ve almayan hastalar arasında 1 yıllık uzun dönem etkisi açısından fark saptanmamıştır. Ne var ki; klinik relapsın öncülü olabilecek MRG’de Gd tutulumu, İVMP sonrası hızla azalır; tedavinin kesilmesinden kısa bir süre sonra yeniden Gd tutulmu olur. Bir başka çalışmada İVMP sonrası oral azaltma yapılan hastalarda yapılmayanlara göre beyin volümünde daha fazla azalma saptanmıştır. Üstelik bir hayvan çalışmasında kortikosteroidin ani kesilmesinin atakla sonuçlanmış; oysa 14 gün süren oral azaltma yapılan hayvanlarda bu durum gözlenmemiştir.

 

Etki Mekanizması

Kortikosteroidler potent antienflamatuvar ve immunosupresif etkiye sahiptir. %90-95’i kortikosteroid bağlayan albümin ve globüline bağlanır. Karaciğerde metabolize olur. Plazma yarılanma ömrü 60-90 dakikadır, ama biyolojik yarılanma ömrü 24 saate kadar uzayabilir.

Etki mekanizmasında olasılıklar:

  • Ödemin azaltılması (MRG ile gösterilebilir)
  • Kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinin azaltılması (MRG ile gösterilebilir)
  • İyon kanal aktivitesi üzerine etkiler
  • İntratekal immünolojik etkileşimler
    • Matriks metalloproteinazları BOS’ta azaltır ve MMP doku inhibitörlerinin düzeyini artırır
    • BOS’ta T- hücre aktivasyonunu azaltır
    • İmmunglobulin sentezini azaltır
    • Transforming growth factor-beta düzeyini artırır
  • Proenflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu azaltır
  • T hücrelerinin apoptozunu indükler
  • Adezyon moleküllerinin ekspresyonunu azaltır
  • Human leukocyte antigen (HLA) sınıf 2 moleküllerinin ekspresyonunu azaltır

Etkileşme ve Yan Etkiler:

Kortikosterodler warfarinle etkileşir. Ayrıca, enzim- indükleyen antiepileptiklerin (fenitoin, karbamazepin) etkilerini azaltır. Diğer yandan, enzim inhibe eden ilaçlar (valproik asid, kalsiyum kanal blokerleri, eritromisin) kortikosteroid metabolizmasını etkileyebilir ve toksisiteyi artırabilir. İV ve oral MP uygulamaları hakkında günümüze kadar belirgin bir yan etki farkı bildirilmemekle birlikte uzun süreli oral tedavinin yan etki sıklığında artışa neden olduğuna inanılır. Tedavi genellikle iyi tolere edilir.

Tipik yan etkiler:

  • Glukoz metabolizmasında etkilenme,
  • Dispepsi,
  • Konstipasyon,
  • Emosyonel labilite (öfori, depresyon, irritabilite, seyrek olarak psikoz),
  • Fasiyal flaşing,
  • Tad almada bozulma,
  • İnsomni,
  • Hipertansiyon
  • Ilımlı kilo kaybı
  • Osteoporoz riski iyi bilinen bir durumdur ve yinelenen tedavilerde kemik dansite ölçümü yapılmalı ve gerekirse osteporoz için proflaktik tedavi düşünülmelidir.

Her ne kadar sınırlı bir sorun olsa da dispepsi ve hipertansiyon öyküsü olan hastalar monitörize edilmeli ve diyabeti olan hastalar dikkatle izlenmelidir. Klinik pratikte, bir hastanın atak tedavisi için ne sıklıkta MP alabileceği tartışmalı bir konudur. Elde herhangi bir veri olmamakla birlikte 10 gün 1000 mg İV MP’nin 3 ay sonra tekrarlanması halinde bile ciddi yan etkiye neden olmadığı bildirilmiştir. Ek olarak, 1000 mg MP’nin 5 verip ardından 4 günlük oral prednizolon tedavisinin 3 yıl boyunca 4 ayda bir verilmesinin de sınırlı yan etki ile uygulanabileceği bildirilmiştir. Ayrıca; 5 gün boyunca günde 200 mg 4 hafta arayla oral steroid (2 yıl), ayda bir 500 mg İV MP ardından 3 günlük oral azaltma (40-20-10 mg) 6 aylık tedavi, 2 ayda bir 3 gün boyunca 1000 mg IV MP tedavisinin de sınırlı yan etkiye sahip olduğu bildirilmiştir. Klinik pratikte, yılda 4-5 kez İV MP ile atak tedavisi güvenlidir. Ancak bu durumda immunomodülatör ya da immunosüpresif tedavinin başlanması gereklidir.

Gebelik, Emzirme ve Çocuklarda Tedavi

Kortikosteroidler yarık damak ve yarık dudakla ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle gebelğin erken dönemlerinde kortikosteroidler, elde edilecek yarar olası sakıncalarını üzerindeyse düşünülmelidir. MP anne sütüne geçer, Bu nedenle yüksek doz kortikosteroid kullanımı sırasında emzirilmemelidir. Ciddi ataklarda anne infüzyon sırasında ve infüzyondan sonraki 3-4 saat boyunca üretilmiş olan sütü sağmalı ve ondan sonra emzirmelidir.

Ciddi atak geçiren çocuk MS’ler İV MP ile tedavi edilmelidir. 30 mg/kg/gün (en fazla 1000 mg/gün). Bu tedavinin 3 gün sürdürülmesi ve ardından 1mg/kg/gün oral azaltma tedavisi ile 12 gün tedavinin sürdürülmesi önerilmiştir.

Atak Şiddeti ve Tedavinin Zamanlaması

Her ne kadar birçok atak az ya da çok kendiliğinde düzelme eğilimi gösterse de tam olmayan atak remisyonu, geri dönüşsüz santral sinir sistemi tutulumu ve engellilik progresyonunu önemli nedenlerinden biridir. Bu nedenle tüm atakların tedavi edilmesi önerilir. Ne var ki; tedavinin etkisinin temel olarak düzelmenin hızını artırması yönünde olması, yeni atakların önlenmesi ve uzun süreli engellilik üzerine etkisinin olmaması nedeniyle genellikle orta/ağır engelliklerin tedavi edilmesi eğilimi vardır. Tedaviye başlamanın zamanlaması çalışılmamıştır. Plasebo kontrollü çalışmalarda hastalar atağın başlangıcından itinabaren 2-8 haftada randomize edilir, ki bu nedenle tedavi başlangıcının zmanlaması hakkında bilgi vermez. Deneysel hayvan modelleri, erken dönem tedavinin aksonal hasarı önlemede etkin olabileceğini göstermektedir; ancak klinik pratipe yansımasına ilişkin veri yoktur. Yine de orta/ağır atakların mümkün olduğu kadar erken tedavi edilmesi önerilir.

OPTİK NEVRİT TEDAVİSİ

Kuzey Amerika Optik Nevrit Tedavi Çalışması’nda 457 optik nevrit (ON) hastası 3 gruba randomize edildi: 3 gün boyunca 1000 mg İV MP ardından 11 günlük oral prednizone azaltması yapılan grup, 14 gün boyunca 1 mg/kg/gün oral prednizon grubu ve plasebo grubu. İV MP alan hastalar plasebo grubuna göre 1 ayın sonunda daha hızlı düzelme göstermiştir, ama 1 yılın sonunda fark görülmemiştir. Oral prednizonun ise herhangi bir etkisi görülmedi. Oral steroidle (5 gün 500 mg/gün ardından 18 günlük oral azaltma) plasebonun karşılaştırıldığı bir başka çalışmada görme işlevinin 1 haftada daha hızlı düzeldiği, ancak 8 hafta sonunda belirgin bir fark olmadığı görüldü.